近日，一只通体发绿的小猴子登上了国际著名期刊《细胞》的封面，这是由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心牵头的联合团队经过5年攻关，培育出的胚胎干细胞嵌合体猴的卡通寓意图。
该研究在国际上首次成功构建了高比例胚胎干细胞贡献的出生存活嵌合体猴，并证实了猴胚胎干细胞可以高效地贡献到胚外胎盘组织和生殖细胞。这对于理解灵长类胚胎干细胞全能性具有重要意义，为遗传修饰模型猴的构建奠定了技术基础。
重要性不亚于克隆猴
在中国科学院院士蒲慕明看来嵌合体猴有着更好的应用前景，是构建非人灵长类疾病模型的里程碑发现。特别是对于单个基因突变造成的疾病，比如渐冻症，如果有了更好的疾病模型猴，人们就可以对其采取干预手段和药物研究。嵌合体指的是同一生物体内同时具有多套遗传物质，从而呈现出多种不同性状的现象。胚胎注射形成嵌合体是评估胚胎干细胞多向分化潜能的金标准。
1984年，科学家们首次实现小鼠胚胎干细胞胚胎注射形成嵌合体。这一原创发现使得批量产生性状表现大致相同的小鼠疾病模型成为可能。“嵌合体小鼠技术的发展，是品系稳定的实验小鼠模型得以发展的重要基石。
攻坚克难，变不可能为可能
嵌合体猴，就是把一只猴子的胚胎干细胞，注入到另一只猴子的胚胎中，最终产生的后代身上就“嵌合”了两只猴子的后代细胞，其基因互不相融。但嵌合体猴的研究并不像嵌合体鼠那样顺利。
直接编辑胚胎干细胞注射胚胎，更容易得到大量的疾病猴模型，是产生稳定品系疾病猴模型的理想途径之一，灵长类模型构建领域期待该技术得到突破。2018年，研究团队就开始了前期研究，要想成功建立嵌合体猴，首先要获得具有高效发育潜能的胚胎干细胞。研究团队建立了处于6种不同培养体系下的食蟹猴胚胎干细胞，并进行了全面系统的评估。经历了多次失败和复盘后，他们终于发现，5iLAF、4CL和PXGL体系下培养的食蟹猴胚胎干细胞具有较高的多能性，而且4CL体系下的干细胞具有更好的传代稳定性和基因组稳定性。
随后，科研人员将注射了绿色荧光标记的干细胞的胚胎移植到代孕母猴。在总共得到的10只出生或流产的仔猴中，有一只出生存活猴和一只流产猴检测到胚胎干细胞的嵌合。通过一系列严格的嵌合体分析流程，测出其胚胎干细胞的贡献比例高达70%左右，而流产猴中胚胎干细胞的贡献比例达20%。研究团队还在两只嵌合体猴的胎盘组织中均发现了胚胎干细胞。此外，两只嵌合体猴的生殖细胞中也发现了胚胎干细胞，这对后续基于该技术的遗传修饰模型构建至关重要。
“这些研究证实灵长类胚胎干细胞可以产生高比例的嵌合体动物，这在之前没有得到明确证实。”国际同行认为，利用胚胎干细胞修饰基因的能力，将使目前在受精卵或胚胎阶段使用基因编辑成为可能。
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